A Dona do Barato conta a história de Patience Portefeux (Isabelle Huppert), uma tradutora policial francês-árabe que é especializada em escutas telefônicas para a unidade antinarcóticos. Um dia, enquanto escuta os traficantes procurados, ela descobre que um deles é filho da fantástica mulher que cuida da sua mãe. Ela decide protegê-lo e é trazida para o meio de uma rede de traficantes. Quando ela coloca as mãos em uma enorme carga de hash, com a ajuda de seu novo parceiro, o ex-cão policial DNA, ela aproveita a oportunidade e se torna Mama Weed, uma poderosa traficante de drogas.